Nytt fra forskningen august 2013

Rapport fra ARVO møtet i Seattle 4. – 6. mai 2013

Av Ragnheiður Bragadóttir

Det årlige ARVO møtet (Association for Research in Vision and Ophthalmology) ble i år for første gang avholdt i Seattle, Washington. Seattle er kjent for å være en regnfull by, men det var sol og klar himmel som møtte oss når vi landet på flyplassen. Byen har en meget vakker beliggenhet ved Stillehavet og en fantastisk fjellutsikt. Imponerende er vulkanen Mount Rainier sørøst for byen som regnes som en av de potensielt mest farlige vulkanene i hele verden.

ARVO møtet er stort med over 6 tusen presentasjoner. Det er flere hundre nye posterpresentasjoner hver dag og foredrag holdes parallelt i mange saler. Det er lett å bli forvirret. Møtet krever at man forbereder seg i forveien og velger ut det viktigste. Det er umulig å få med seg alt

Det er derfor et stort privilegium å være representant for Retinitis Pigmentosa Foreningen i Norge. Det medfører invitasjon til Retina Internationals fagrådsmøte ledet av presidenten, Christina Fasser. På dette møte samles de fremste forskerne innen forskningsfeltet for arvelige netthinnesykdommer og forskerne gir en kort rapport om sine prosjekter og forskningsfremskritt. Jeg føler meg derfor ganske sikker på at jeg blir informert om de viktigste nyhetene.

Dr. Frans Cremers, Nederland, fortalte om en planlagt mutasjonsdatabase for retinale degenerasjoner. Det er nå kjent nesten 10 tusen mutasjoner i over 190 forskjellige gener som forårsaker retinal degenerasjon. Databasen blir nettbasert, alle sekvensvarianter blir publisert og det skal bli enkelt å oppdatere den. Det skal brukes såkalt Leiden Open Variation Database. Dette er et viktig arbeid ettersom det blir mer og mer aktuelt å få nøyaktig genetisk diagnose hos pasienter med arvelige netthinnesykdommer.

Dr. Kari Braham, Michigan, har analysert arvegang hos pasienter med RP. Før genetisk diagnostikk var mulig ble om lag 40-50 % av pasientene klassifisert med isolert RP, dvs uten kjent arvemønster. I denne studien ble 17 pasienter, som har fått diagnosen isolert RP, testet. Av dem hadde 6 en autosomal recessiv arvegang og 11 hadde kjønnsbunden arvegang.  8,5 % av dem som tidligere hadde fått diagnosen autosomal dominant RP hadde kjønnsbunden arvegang. Det er derfor ikke så lett alle ganger å avgjøre arvegang ved RP uten å undersøke pasienten genetisk.

Dr. Jose-Alain Sahel fra Paris informerte om genterapi forskningen ved Usher1B (UshStat®). Fase I studie har startet i Oregon, USA og er ved å starte i Paris. Dette er en sikkerhetsstudie på pasienter som må gjennomføres før studier av behandlingseffekt begynner.

Dr. M. Groppe og R. E. MacLaren fra Moorfields Hospital i London fortalte om påbegynt genterapi ved choroideremi. De første 6 pasientene er blitt fulgt opp i 6 måneder. Resultatene vil bli publisert snart men de kunne foreløpig fortelle at subretinal injeksjon av virus vektor har vært ukomplisert og at deres metode burte passe til stav/tapp-dystrofier der den perifere netthinnen er tynnere en den sentrale.

Dr. Arthur Cideciyan fra Pennsylvania fortalte om oppfølgingen av de første pasientene med LCA som er blitt behandlet med genterapi. Det viser seg at photoreceptorene fortsetter å degenerere på tross av genterapien. Det postuleres at det er to parallelle prosesser: den ene er den defekte funksjonen ved mangel av RPE65 som erstattes ved genterapien og den andre er photoreceptor degenerasjon som fortsetter på tross av erstatning med friskt gen. Det er derfor meget viktig å fokusere forskningen på mekanismer ved celledød for å kunne forhindre den.

I tillegg til USA, så har pasienter med LCA blitt behandlet i England, Frankrike og Israel.

Det foregår genterapi forsøk på hunder som har lignende sykdommer som mennesker: Best vitteliform dystrofi, tapp/stav-dystrophy og stav/tapp- dystrofi.

Dr. Muna Naash utvikler nanopartikkelvektorer for genterapi. Virusvektorer som AAV har begrenset kapasitet mht størrelsen på genet som kan transporteres, men med nanoteknologi kan store gener transporteres, som for eksempel ABCR genet (Stargardts) og Usher2A genet. Forskning på dyremodeller med retinale degenerasjoner går fremover.

Dr. Serge Picaud, Paris, fortalte om optokinetikk. Optokinetikk innebærer at man gjør celler lysømfintlige med genoerføring av fotosensitiv kloridpumpe, såkalt halorhodopsin. På den måten prøver man å fotosensitivere photoreceptorer som ikke lenger er funksjonelle. På Gainsville, Florida, prøver man også med photosensitering men der fokuserer de på å fotosensitivere bipolar celler. Et av problemene er at det trengs veldig kraftig lysstimulering. I friske lysreceptorer i netthinnen finnes det nemlig et kaskadesystem som forsterker tusenfalt effekten av lysstimulering av en rhodopsin molekyl.

Dr Robin Ali, London, fortalte om photoreceptor transplantasjonsforskningen som han leder. Muligheten for vellykket transplantasjon ligger i at celler på et riktig funksjonsnivå transplanteres på et riktig tidspunkt. Dette er for tiden et meget lite «vindu». De har lykkes med å transplantere opp til 30 – 40 tusen celler i en musemodell med nattblindhet og flere andre dyremodeller med retinal degenerasjon og påvist bedring av synsfunksjon. Embryonale stamceller virker å være de cellene som er mest lovende for å kunne utvikle fremtidig behandling på mennesker. De er nå i startfasen med å utvikle humane embryonale stamceller til forstadiumceller til photoreceptorer som kan transplanteres. Flere andre sentre forsker på stamceller.

Dr. Tom Reh fra Seattle fortalte om forskning som har foregått siste 10 årene på muligheten til regenerasjon av netthinneceller. Fisk og amfibier kan regenerere netthinne etter traume og nylig er det vist at nye neuroner kan dannes fra Müller celler i kylling netthinne. Hvis Müller celler kan omprogrammeres til photoreceptorer så kan det muligens bli en måte å behandle retinale degenerasjoner på.

Dr. Eberhardt Zrenner fortalte om utviklingen av kunstig syn. Det er mange grupper som arbeider med forskjellige løsninger i Asia, Australia, USA og Europa, men ARGUS II fra Second Sight i California og Alpha IMS fra Retina Implant AG i Tübingen i Tyskland, er de som foreløpig er blitt godkjent av myndighetene for implantasjon på pasienter. De er blitt CE merket for europeisk marked og FDA godkjent i USA. Det anslås at ARGUS II utstyret vil koste 150 tusen dollar. Kostnaden ved selve implantasjonsoperasjonen og oppfølging er ikke inkludert. Det er litt vanskelig å få en oppfatning av hvor mye syn pasientene får ved hjelp av dette utstyret. Man må være klar over at dette gir kunstig syn, nesten som ruter på sjakkbrett, og pasientene må lære seg å tolke det synsinntrykket de får. Tekniske problemer med den kunstige netthinnen, som er faktisk en liten datachip, er at den tæres og ruster inne i øyet og kan løsne pga stadige øyebevegelser. Det er foreløpig noe usikkert om, og i så fall hvor ofte, man kan bytte ut en kunstig netthinne.

Valproinsyre (VPA) har blitt gitt til pasienter med RP ved universitetet i Florida som off-label medikament. Dr. Kristine Kay redegjorde for en retrospektiv analyse av disse pasientene som viste signifikant synsreduksjon etter behandling med VPA. Per i dag kan man derfor ikke anbefale VPA til pasienter med RP.

Endelig har akupunktur kommet inn på retinaforskningen. Dr. Ava Bittner, Baltimore, fortalte om en pilot studie på 12 pasienter med RP.  Elektroakupunktur utført på en meget nøyaktig måte ble utført 10 ganger over en 2 ukers periode og pasienten fulgt opp i 6 måneder. Det ble ikke notert noen komplikasjoner og det ble observert tegn til forbedring på ERG, mørkeradaptasjon og muligens minsket makulaødem. Det er derfor god grunn til å gjennomføre en større studie.

Med Encapsulated Cell Technology (ECT) kan den neurotropiske faktoren CNTF tilføres netthinnen. Teknikken innebærer at celler som er genmanipulerte til å produsere CNTF ligger i en gjennomhullet kapsel som slipper ut CNTF, som cellene produserer og slipper inn næringsstoffer. Cellene forblir i kapselen og kapselen opereres inn i øyeeplet. Dr. Gustavo Aguirre fortalte om positiv effekt på hunder med achromatopsi.

Dr. Alan Bird fortalte om de humane CNTF – ECT studiene. Fase II studiene på RP og GA (geografisk atrofi; sluttstadiet på tørr AMD) er ferdige. Fase I studie er ferdig og fase II studie planlegges for å inkludere 68 pasienter med makula telengiectasia. Fase III studier for RP og GA forberedes og ”fast track status” er oppnådd hos FDA. Primært endepunkt ved RP ønsker man at blir tapp preservering målt med AOSLO (Aberrant Optic Scanning Laser Ophthtalmoscope), et utstyr som kan avbilde netthinnen med så høy oppløselighet at enkelte celler kan telles.

I Japan er fase II studie på effekten på unoprostone øyedråper ferdig. Dr. Shuichi Yamamoto, Chiba, fortalte at etter 6 måneders oppfølging var det statistisk signifikant forbedret retinal sensitivitet, målt med microperimetri, hos pasienter med RP behandlet med den høyere konsentrasjonen av unoprostone jamført med lavere konsentrasjon og placebo. 103 pasienter var inkludert i studien. Fase III studie er påbegynt og her skal 300 pasienter inkluderes.

Dr. Shuntaro Ogura, Nagoya, Japan, kunne påvise at autofluorescens defekter målt med OPTOS vidvinkelkamera tilsvarer synsfeltsdefekter hos pasienter med RP.

Det er vel kjent at pasienter med RP ofte har cystisk makulaødem. I en studie presentert av dr. Matthew Kaufman kunne man finne perifer vaskulitt i nesten halvparten av RP pasienter undersøkt med Optos vidvinkel fluorescein angiografi.

Dette var det viktigste jeg fikk med meg på årets ARVO møte. Jeg takker RP foreningen for støtte til reisen.

Rapport fra VISIONS 2013

Av Ole Christian Lagesen

Da Foundation Fighting Blindness holdt sin store VISIONS-konferanse i månedsskiftet juni-juli var forskningsstoffet i stor grad preget av de problemstillinger og resultater som var blitt kjent på ARVO-konferansen i mai, og som er omtalt i Ragnheidur Bragadottirs rapport derfra. Men utviklingen går raskt, og noen nye resultater og perspektiver kom fram, særlig på konferansens siste dag da hovedvekten lå på prosjekter som ventes å gi resultater litt fram i tid.

Nytt genterapi-virus gir løfte om bedre effekt av genterapi

Det er forskningsmiljøet ved University of California, Berkley, ledet av professorene David Schaffer og Jon Flannery, som i juni publiserteresultatene av sine forsøk med en ny variant av såkalte AAV-virus, – den typen virus som er blitt brukt som «lastebil», såkalt vektor, foroverføring av friske gener til netthinnen i de aller fleste av pågående genterapiforsøk. Viruset, kalt 7m8 AAV , har vist seg, i forsøk med to  forskjellige muse-modeller med genetisk betinget netthinnesvikt, retinoschise og LCA, og trenge langt bedre inn i synscellene i hele netthinnen, sett i forhold til andre forsøk der spredningen har vært ujevn og hovedsaklig i nærheten av stedet der innsprøytningen er foretatt.

To andre egenskaper ved det nye viruset er nesten like viktig. Det trenger gjennom den tynne hinnen mellom glasslegemet (vitreous) og selve netthinnen, og innsprøytingen kan derfor foretas i glasslegemet, og man slipper den risiko for skade som foreligger når man sprøyter innvirus-væsken inn i selve netthinnen.  Dessuten har de tidligere genterapiførsøkene vist at det, av ukjente grunner, ikke har vært mulig å få overført effektivt og uten stor fare for skade, friske gener til de synscellene, stort sett tapper, som ligger i fovea. Fovea er navnet på den lille gropen sentralt i netthinnen som gir oss de aller skarpeste og fineste detaljene.  California-viruset 7m8 AAV når også fram der.

Forskerne har prøvd viruset på netthinner hos en ape-art, og har stort sett funnet de samme effekter som i museforsøkene. Denne dyremodellen har imidlertid ikke hatt RP eller liknende sykdom.  Nå gjenstår flere forsøk på dyremodeller med RP og liknende genfeil for å kunne være mest mulig sikret mot bivirkninger, før forsøk på mennesker, trolig innen ett til to år, i følge John Flannery på VISIONS-konferansen.

Stadig flere stamcelleforsøk planlegges

Konferansen inneholdt beskjed om at stadig flere miljøer arbeider med stamceller, med sikte på å komme i gang med kliniske forsøk på mennesker i løpet av de nærmeste årene. I tillegg til forsøkene i London (ved Robin Ali, omtalt i Bragadottirs rapport), har et japansk forskerteam ved Riken-instituttet fått klarsignal fra landets myndigheter om å sette i gang kliniske forsøk med transplantasjon av pigmentepitelceller, framprodusert av såkalte induserte stamceller. Utgangspunktet er hudceller fra pasienten selv, som skal «presses» tilbake til denne formen for stamceller, før de igjen stimuleres til å danne hele flak av pigementepitelceller og innopereres i den syke netthinnen, i første omgang på personer med AMD. Start neste år. I USA har professor David Gamm ved University of Wisconsin fått midler fra FFB til å fortsette forsøkene med å lage et netthinnecellelag som inneholder både synsceller, fotoreseptorer, og de tilhørende pigmentepitelcellene, som står for næring og avfallshåndtering. Utgangspunktet er også her såkalt induserte pluripotente stamceller, laget fra hud eller blod. Gamm samarbeider med Dr. Dennis Clegg, fra universitetet i Santa Barbara, California, som utvikler hva man kan kalle et slags stativ for cellene, en biologisk oppløselig film som gir struktur til vevslaget, som så opereres inn i netthinnen. Selv om forsøkene i laboratoriet fortsatt vil ta år, mener Gamm et Co at denne strategien er bedre enn andre fordi den overfører begge de to vesentlige, egentlig samvirkende celletypene på samme tid, og øker muligheten for etablering av den nødvendige kontakten med resten av netthinnen.

Dr. Henry Klassen, fra University of California i Irvine, som vi kjenner fra fagsymposiet på OUS Ullevål i 2011, har nylig sikret sin fortsatte forskning gjennom en bevilgning på 17 millioner dollar fra delstaten Californias store stamcelleforsknings-fond. Hans utgangspunkt er såkalte progenitor celler, stamceller som er kommet et stykke på vei mot fullt utviklede netthinneceller, men ennå har noen utviklingstrinn igjen. På basis av laboratorieforsøkene mener Klassen at transplantasjon av slike celler bl.a. vil få liv og funksjon gjenopprettet i syke synsceller som er «sovende», uten å være helt døde. På VISONS-konferansen ble det opplyst at Klassens prosjekt var nå inkludert i et program USAs National Insitute of Health har for sjeldne sykdommer. Han vil begynne kliniske forsøk på mennesker i 2015.

Kan celledøden stoppes?

Som kjent degenererer synscellene på et vis i to etapper. Genfeilen gir en feilaktig, manglende, utilstrekkelig eller skadelig proteinproduksjon, fotoreseptorene funksjonerer stadig dårligere, og synsfunksjonen opphører tilslutt. Men så kan det gå en forholdsvis lang tid før cellen faktisk dør, det som kalles apoptose inntreffer, etter en egen biokjemisk prosess, som bare er delvis kartlagt. Professor Donald Zack ved Johns Hopkins-universitetet i Baltimore arbeider med et medikament som ser ut til å kunne stanse, eller i alle fall bremse denne celledøden i gangliecellene. Disse cellene, som også hører til sentralnervesystemet er som kjent de netthinnecellene som videretransporterer impulsene fra synscellene inn til synsnerven. Disse cellene rammes og dør når pasienten har grønn stær – glaukom. Zacks forsøk er fortsatt på laboratorienivå, men nå utvides perspektivet også til å omfatte RP og andre genetisk betingede sykdommer i synscellene, staver og tapper. Hvis medikamentet som utprøves er i stand til å stoppe apoptose i gangliecellene, kanskje det virker også for
«slektningene» ellers i netthinnen? FFB finansierer forsøkene.

Tilslutt et punkt som ble sterkt understreket i VISIONS-konferansens slutt-sesjon. En helt vesentlig hindring i arbeidet med å finne behandlinger for disse sykdommene er at det tar så lang tid å finne holdbare observasjoner, ikke minst i kliniske forsøk, først og fremst fordi sykdomsbildet utvikler seg relativt langsomt. Det ligger en stor utfordring i det å kunne finne fram til holdbare, pålitelige målingsteknikker og metoder, som kan gi holdbare konklusjoner på kortere tid.  Det ble ikke gitt noen beskjed om hvilke prosjekter man her så for seg, men det var tydelig at også på dette feltet vil man fra amerikansk hold nå satse midler. Her er det også snakk om sentral innsats fra fagmiljøene i The National Eye Institute, den føderale forsknings- og forskningskontrollinstitusjonen på feltet.

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert.