Vaskulær svikt og RP
En amerikansk studie publisert i bladet “Acta Ophthalmology” i mai 2019 underbygger tidligere antatte koblinger mellom redusert blodgjennomstrømming i øyet og celledød/synstap hos RP-pasienter. For noen år siden skrev jeg i RP-nytt om den islandske professoren Thor Eysteinssons forskning som antydet en sammenheng mellom celledød/synstap og redusert oksygenmetning i de tynneste blodårene i netthinnen hos personer med RP. Hans forskning innebar blant annet målinger av oksygen-nivåer i netthinnen og antydet at det kunne være nyttig å gjøre slike målinger (“retinal oxymetri”) og andre måle-parametere, både som en indikator på sykdomsutvikling og for potensielle behandlingsmuligheter.
Årsakssammenhengen er ikke fullt utforsket og forstått av forskerne, men en rekke studier har tidligere påvist redusert blodgjennomstrømning (“blood flow”) i øyet hos RP-pasienter. Denne nylig publiserte studien gjorde målinger av oksygenmetning i netthinnen, blodgjennomstrømning i øyet og nivåer av et peptid kalt endothelin-1. I tillegg undersøkte forskerne strukturell abnormalitet i blodkar i netthinnen hos pasientene.
Det gjenstår fortsatt å beskrive med ytterligere detaljer hvordan dette påvirker fotoreseptorene og hvordan man eventuelt kan bruke denne kunnskapen til å utvikle behandlinger som kan holde fotoreseptorene i live.
Det er altså solide data som støtter teorien om at funksjonssvikt i det vaskulære systemet i øyet er assosiert med – men ikke alene årsak til – tap av fotoreseptorer ved retinitis pigmentosa. Det er også data som viser at sykdommen medfører endringer i blodkar i fovea og regionen rundt fovea som kan føre til funksjonssvikt og raskere tap av fotoreseptorer. Slik er RP på en måte både høna og egget på en gang; RP fører til strukturelle forandringer i netthinnen som fører til redusert blodgjennomstrømning som fører til raskere celledød.
Hvor fort mister man synet med choroideremi?
Et italiensk team av forskere ledet av Valentina Di Iorio publiserte nylig resultater fra en studie der de så nærmere på sykdomsutviklingen hos 51 menn med choroideremi. Resultatene som ble publisert i bladet IOVS viste utviklingen over lang tid på flere måle-parametere som f.eks beste korrigerte visus (BCVA), Goldmann perimeter-tester, OCT og mikro-perimetri fra da pasienten fikk påvist diagnosen (“baseline”) og kontroller (“follow-up”) gjennom flere tiår. Alle pasientene ble undersøkt på nytt for oppdaterte nåtids-data i tillegg til at det ble gjennomført analyser av DNA og mRNA for genetisk klassifisering.
Analysene viste en signifikant (p < 0,001) reduksjon i synsskarphet (BCVA) med en snitt-hastighet på 0,011 logMar per år før fylte 50 år og 0,025 logMar etter fylte 50 år. Lignende resultater ble funnet i synsfelt målt med Goldmann; en signifikant (p < 0,01) årlig reduksjon på 2,7% per år før fylte 50 år og 5,7% reduksjon per år etter fylte 50 år. OCT og mikro-perimetri viste en signifkant (p < 0,05) nedgang i macula-sensitivitet med snitt-hastighet på 5% per år og macula-tykkelse med 0,8% per år. Genetiske analyser av pasientene fant en interessant sammenheng mellom visse mutasjoner i genet CHM/REP1 og at genene hos disse pasientene ikke produserer “budbringer-molekylet” mRNA. Mutasjoner som fører til fravær av mRNA fra CHM/REP1 er assosiert med de tidligste og raskeste tap av synsfelt og synsskarphet blant deltakerne i studien. Men konklusjonen er uansett at sykdomsutviklingen ved choroideremi er langsom, særlig i de første femti årene av livet.
Scanne-teknikk og hode-/øyebevegelser hos RP-pasienter
Visuell scanning – koordinerte bevegelser av hodet og øynene for å se omgivelsene sine – er en sentral del av et menneskes synsevne. For personer med redusert sidesyn krever det naturlig nok en større grad av scanning for å få oversikt. Øye-hode-koordinasjon er interessant for eksperter i orientering og mobilitet slik at de kan trene sine pasienter til å scanne omgivelsene mer effektivt.
Et sentralt begrep i denne forbindelse er “sakkade”; en rask øyebevegelse for å flytte blikket for fokusering fra et punkt til et annet. En “reaktiv sakkade” er når blikket flytter seg for å fokusere nærmere på noe som skiller seg ut når man scanner omgivelsene. Ulike studier har gitt motstridende resultater på området. En hypotese er at redusert synsfelt forstyrrer øynenes evne til å utføre reaktive sakkader ved scanning, noe som underbygges av en forskningsstudie som viser at personer med redusert synsfelt utfører færre sakkader over samme område (“bottom up saccade control”) enn normalt ved visuelt søk og har en mindre rekkevidde i øyebevegelsene. I en annen lignende studie ble det ikke funnet tilsvarende forskjeller i øyemotorisk rekkevidde mellom kontrollgruppen og RP-pasienter. RP-pasientene i denne studien demonstrerte større grad av horisontal bevegelse/utslag både i øyne og hode sammenlignet med kontrollgruppen under en innendørs mobilitetsøvelse, men interessant nok var hode-/øyebevegelsene mindre enn kontrollgruppen under en oppgave der man skulle bedømme hvorvidt en åpning var stor nok til at man kunne gå gjennom den uten å krasje. Denne studien fant dessuten at personer med redusert synsfelt gjorde mange rutinemessige (ikke reaktive) sakkader utenfor sitt synsfelt i mobilitets-tester.
Nylig ble det publisert resultater fra en australsk studie ledet av Samuel A. Titchener ved Bionics Institute of Australia. Forskerne brukte et avansert kamera-system for å registrere bevegelser i hode og øyne hos RP-pasienter sammenlignet med en kontrollgruppe av seende. De målte graden av utslag i hode og øyne og forholdet mellom disse utslagene ved visuelt søk etter både statiske og bevegelige objekter, i tillegg til standard okulo-motorisk rekkevidde; altså hvor stort utslag horisontalt og vertikalt øynene uanstrengt har ved scanning uten hodebevegelser. De registrerte øynenes utgangsstilling, målte lengden på hver sakkade, antall fikseringer og varigheten for hver fiksering. Ikke overraskende fant forskerne ut at RP er assosiert med større grad av hode-bevegelser og at denne forskjellen blir større med graden av synstap. Kontrollgruppen viste stor tilbøyelighet til å starte visuelt søk sentralt i synsfeltet, og på gruppenivå viste RP-pasientene samme trend. Men det var på individnivå enkelte som skilte seg kraftig ut og hadde egne strategier for plassering og bevegelse av blikket tilpasset sin restsynsevne. Noen begynte øverst til venstre, mens andre startet scanningen nederst til høyre. (Forskerne har en hypotese om at det muligens kan være influert av skrive-tradisjoner i ulike land; at man benytter samme mønster ved visuell scanning som ved lesing. I vestlige land begynner man å lese øverst til venstre og beveger seg mot høyre, mens det f.eks i arabiske språk er vanlig å starte nederst til høyre og lese mot venstre.) Lengden per sakkade – altså hvor langt blikket flytter seg av gangen ved scanning – var lik for RP-pasienter og kontrollgruppen. Antallet fikseringer var også påfallende likt, men RP-gruppen viste en tendens til å holde hver fiksering i kortere tid før blikket flytter seg videre. I likhet med tidligere nevnte studie ble det også i dette forsøket observert hyppige rutinemessige sakkader mot blinde områder av synsfeltet hos de med redusert synsfelt. Konklusjonen er at RP-pasientene scannet på en overraskende lik måte sammenlignet med fullt seende, men viste individuelle og svært forskjellige utforskende teknikker når scenen de skulle observere var større enn deres synsfelt dekket.
Vitenskapelig studie av goji-bær
Lycium barbarum L., også kjent som Goji-bær, er en velkjent urt innen tradisjonell kinesisk medisin. Den mest aktive komponenten er polysakkaridet lycium barbarum som er et antioksidant med nevrobeskyttende egenskaper. I en dobbelt maskert, randomisert placebo-kontrollert studie over 12 måneder ble 42 RP-pasienter delt i to grupper; henholdsvis 23 som inntok Goji-bær i et kontrollert kosthold og 19 som fikk placebo. Det primære målekriteriet var eventuelle endringer i korrigert visus (BCVA) med hhv. 90% og 10% kontraststyrke i løpet av 12-måneders perioden forsøket varte. Sekundære målekriterier var sensitivitet i sentralt synsfelt, full-felts ERG inkludert skotopisk maks-respons og fotopisk tapp-respons, samt OCT for å måle tykkelsen av macula.
Resultatene viste ingen endring hverken i testgruppen eller kontrollgruppen når det gjaldt korrigert visus, men siden RP ofte utvikler seg langsomt er ikke dette helt unaturlig. Det ble heller ikke målt forskjeller i lysfølsomhet i netthinnen eller på ffERG-målinger. Men forskerne registrerte at macula ble tynnere i kontrollgruppen mens pasientene som spiste Goji-bær ikke opplevde tilsvarende reduksjon i macula-tykkelse målt med OCT. Resultatene var signifikante med p=0,008 og indikerer et visst nevrobeskyttende potensiale i lycium barbarum, men uten genetiske data om deltakerne i studien er det umulig å si om de forskjellene som ble målt kun er naturlig varians blant ulike fenotyper av RP/arvelig netthinnesvikt. Siden utviklingstakten er så ulik fra tilfelle til tilfelle når det gjelder RP, er det vanskelig å si hvorvidt noe har bremset utviklingen eller ikke. Denne studien sier ingenting om genotype hos deltakerne som kan være en naturlig forklaring på forskjeller i sykdomsutvikling mellom gruppene uavhengig av inntaket av Goji-bær. Etterhvert som kunnskapen blir større om genotype-fenotype-relasjoner (sammenheng mellom ulike genfeil og symptomer/sykdomsutvikling) vil det bli enklere å fastslå hvorvidt en mulig behandlingstilnærming faktisk har en effekt som påvirker utviklingen av sykdommen.
Vitamin A og Stargatdts sykdom
Flere studier har antydet at inntak av høye doser vitamin A palmitat kan bremse utviklingen av synstapet hos RP-pasienter, men et så høyt inntak av vitamin A er regnet som en risikofaktor som kan føre til raskere synstap hos personer med Stargardts sykdom eller annen netthinnesvikt som skyldes mutasjoner i ABCA4-genet. Mutasjoner i dette genet forstyrrer kroppens evne til å håndtere lipofuscin, ett av stoffene som vitamin A brytes ned til i kroppen. Opphopning av lipofuscin fører til avleiringer på netthinnen og påfølgende celledød og synstap, derfor har disse pasientene vært ekskludert fra deltakelse i forskning på vitamin A og anbefalingen har vært for disse pasientene å unngå ekstra inntak av vitamin A utover det man får gjennom et normalt kosthold.
I en nylig publisert studie har forskere ved Rigshospitalet i København systematisk gjennomgått all tilgjengelig litteratur i PubMed-databasen om forskning på vitamin A og Stargardts sykdom.
I dyreforsøk med mus som har “slått av” ABCA4-genet (knock-out mouse model) ble det ikke påvist noen effekt på ERG-målinger hverken høy eller lav dose vitamin A. I forsøk med mennesker ble det påvist sigifikant bedre synsfunksjon hos Stargardts-pasienter med lavt inntak av vitamin A, mens det motstridende i en annen studie ikke ble funnet noen sammenheng mellom deltakernes inntak av vitamin A og deres visus. Et nylig introdusert substitutt for vitamin A kalt “C20-D3-vitamin A” har vist lovende resultater på ERG-målinger i dyreforsøk.
Konklusjonen er at det er få studier som tar for seg effekten av vitamin A på sykdomsutviklingen hos personer med Stargardts. Anbefalingene om å unngå vitamin A for personer med Stargardts hviler hovedsaklig på teoretisk grunnlag. Det er derimot heller ikke tilstrekkelig grunnlag for å trekke anbefalingen til Stargardts-pasienter om å unngå vitamin A, men knapphet på data og manglende samsvar mellom resultatene i de få studiene som er utført gjør at det kreves flere og større studier for å kunne trekke entydige konklusjoner.
ProQR starter fase 2/3 av klinisk forsøk med RNA oligonucleotider
Den vanligste formen for genterapi baserer seg på nøytraliserte virus som tilfører friske kopier av gener til celler i øyet og gjenoppretter normal funksjon. Dette er for eksempel metoden som benyttes i den godkjente genterapi-behandlingen LUXTURNA for RPE65-genet. En rekke av genene som er forbundet med RP og annen arvelig netthinnesvikt er for store til å få plass i slike virus, dermed kan ikke den metoden benyttes for å behandle personer som har synstap på grunn av mutasjoner i visse gener. Men det nederlandske selskapet ProQR har de siste årene utviklet en alternativ metode for genetisk behandling, kalt “antisense oligonucleotider”. De har også forsøk med Ushers syndrom og skal starte forsøk med RP til neste år, men i dette tilfellet er det snakk om pasienter med Lebers (LCA10) forårsaket av en konkret mutasjon i CEP290-genet. Tidligere faser av dette forsøket har gått under navnet QR-110, men har genterapi-systemet deres har nå fått navnet “sepofarsen” og studien har fått kallenavnet “ILLUMINATE”.
Denne metoden går enkelt forklart ut på at man ikke retter opp den underliggende genfeilen direkte, men målrettet gjør endringer i budbringer-molekylet mRNA som formidler instruksjoner fra genene som kroppen bruker for å lage ulike proteiner. Sepofarsen retter seg mot den vanligste sykdomsfremkallende mutasjonen i CEP290-genet, p.Cys998X. Mutasjonen p.Cys998X medfører en substitusjon på ett nucleotid i pre-mRNA som fører til feilaktig spleising av mRNA og produksjon av ikke-fungerende CEP290-proteiner. Sepofarsen er designet for å binde seg til det muterte stedet i pre-mRNA og gjenopprette normal spleising av mRNA og dermed produksjon av fungerende CEP290-proteiner.
Hvis man sammenligner DNA-mutasjoner med skrivefeil i en matoppskrift, vil virus-genterapi rette selve skrivefeilen i oppskriften mens oligonucleotider kan sees på som at oppskriften blir lest av en kokke-assistent som oppdager feilen og sørger for at beskjeden endres før kokken begynner å lage maten. Skrivefeilen eksisterer fortsatt i oppskriften, men feilen blir oppdaget og riktig beskjed formidles videre av budbringeren mRNA så man unngår at kokken putter en kilo pepper i kakene.
Pasientene vil deles inn i tre grupper; to ulike doseringer og en kontrollgruppe.Denne mutasjonen fører til en variant av Lebers kalt LCA10 og finnes hos ca 2000 personer i den vestlige verden. De 30 pasientene som deltar vil i løpet av de 24 månedene forsøket varer motta injeksjoner av oligonucleotider ved oppstart, etter tre måneder og så hver sjette måned deretter.
Det primære målekriteriet i studien er gjennomsnittlig endring i korrigert visus (BCVA) for behandlingsgruppene sammenlignet med kontrollgruppen. En mobilitetsløype vil også bli brukt for å evaluere endring i synsfunksjon underveis i forsøket. Andre måleparametere som skal registreres er fullfelts-ERG, stimulus-/respons-tester av fotoreseptorer i netthinnen og OCT-målinger. Studien skal gjennomføres som et multi-lateralt samarbeid med amerikanske og europeiske sentre med ekspertise innen arvelige netthinnesykdommer. Resultater fra forsøket er forventet ved utgangen av 2020.