Nytt fra forskningen – høst 2019

Metodevurdering av genterapien LUXTURNA

England sier ja til å betale for Luxturna, Sverige sier nei. Hva vil Norge gjøre?

Metodevurderingen av Luxturna er på overtid og nærmer seg slutten i Norge. Vi venter spent på beslutningen om hvorvidt det norske helsevesenet skal ta i bruk Luxturna og bære kostnadene for å behandle pasienter i Norge. For ordens skyld; markedstillatelse er allerede innvilget som en ren formalitet etter at det europeiske godkjenningsmyndigheten EMA har vurdert at behandlingen har bevist sikkerhet og effekt gjennom kliniske studier. Det er dermed mulig for private klinikker i Norge å tilby Luxturna som behandling til sine pasienter hvis de får på plass nødvendig kompetanse og utstyr, men pasienten vil måtte betale for dette privat. 

Det som nå er til vurdering, er hvorvidt den høye prisen for behandlingen kan forsvares som fornuftig bruk av fellesskapets midler. Listeprisen for Luxturna er ca 4 millioner norske kroner (425.000 amerikanske dollar) per øye, men det forventes rabatter når helsevesenet gjør avtaler med legemiddelfirmaene. Uansett er dette en høy pris, og det er flere faktorer som spiller inn på avgjørelsen. 

For det første gjøres det en vurdering av hvor alvorlig sykdommen er. En sykdom man kan dø av blir naturlig nok vurdert som mer alvorlig enn en sykdom man lever med, og kan dermed forsvare en høyere pris for behandlingen. Å miste synet er alvorlig, men man dør tross alt ikke av synstap selv om det påvirker livskvaliteten. 

Det neste punktet som vurderes er i hvilken grad behandlingen har en positiv påvirkning på livskvalitet gjennom å bremse, stanse eller reversere sykdomsutvikling over tid sammenlignet med den beste behandlingen som eventuelt finnes fra før. Novartis har presentert en helseøkonomisk modell som skal gjenspeile hvordan sykdommen utvikler seg med og uten behandling. Pasienten beveger seg gjennom seks helsestadier i modellen, fem stadier som representerer ulike stadier av synstap og den sjette er død.  Hvert stadium representerer en viss grad av livskvalitet, altså at når pasienten beveger seg til et nytt stadium i modellen tilsvarer det tap av livskvalitet. 

I denne vurderingen er det også viktig hvor lenge effekten av behandlingen varer. Hvor ofte man eventuelt må gjenta behandlingen vil naturligvis ha stor innvirkning på kost/nytte-vurderingen. Gjentatte behandlinger vil også føre til større indirekte kostnader på grunn av flere sykehusbesøk og annen oppfølging som krever ressurser fra helsevesenet. 

Disse vurderingene oppsummeres med et måltall som kalles QALY. QALY betyr «quality-adjusted life years» eller på norsk «livskvalitetsjusterte leveår». Dette tallet kan forklares som «hvor mye bedre livskvalitet i hvor mange år gir den nye behandlingen sammenlignet med andre tilgjengelige behandlinger». 

Når man deler prisen på behandlingen og indirekte kostnader på antall QALY finner man prisen per livskvalitetsjusterte leveår. Det danner grunnlaget for avgjørelsen om hvorvidt den nye behandlingen er kostnadseffektiv og forsvarer bruk av fellesskapets midler. Det er hemmelig nøyaktig hvor mye myndighetene er villige til å betale per QALY for en ny behandling.

Flere andre land har nå gjennomført metodevurderinger av Luxturna, blant annet Sverige og England. Sverige fullførte sin metodevurdering i juni, mens England presenterte sin rapport i september. De har vurdert datagrunnlaget fra Novartis og kommet til svært ulike konklusjoner når det gjelder kvaliteten på dataene som er presentert fra Novartis angående varighet av behandlingen og dermed antall livskvalitetsjusterte leveår behandlingen medfører. Derfor har de også kommet frem til ulike konklusjoner og anbefalinger til sine lands respektive helsevesen om å ta i bruk Luxturna i behandling. 

I Sverige vurderte myndighetene at det ikke var tilstrekkelig bevis gjennom forskningsstudier til å forsvare at Novartis har lagt til grunn en effekthorisont på 40 år. Svenske myndigheter vurderte varigheten til mellom 10 og 15 år og har kommet frem til et QALY-tall mellom 2,6 og 4,3. Det tilsvarer en kostnad per QALY på mellom 1,8 millioner og 3 millioner svenske kroner. (NB! Her har man gjort utregninger basert på listeprisen for Luxturna, altså 850.000 dollar for begge øyne. Den reelle prisen myndighetene betaler etter prisforhandlinger er konfidensiell, men vil være noe lavere enn listeprisen.) Dette vurderte myndighetene i Sverige som for dyrt, og vedtok derfor å ikke anbefale Luxturna for bruk i helsevesenet i Sverige. 

I England bemerket myndighetene også at kliniske data fra forskning ikke finnes for mer enn 7,5 år på det lengste, men la større vekt på ekspertuttalelser som mente det er biologisk grunnlag for å anta at effekten vil vare lengre selv om det ikke finnes oppfølgingsdata lengre enn 7,5 år. Myndighetene i England la derfor til grunn en effekthorisont på 40 år for Luxturna og kom frem til et QALY-tall på mellom 12,1 og 17,7. Det tilsvarer en pris per QALY mellom 60.000 og 86.000 engelske pund. 

Slik jeg tolker det som står i rapporten har myndighetene i England – i tillegg til en lengre effekthorisont – også tilsynelatende lagt til grunn et større tap av livskvalitet forbundet med synstap enn Sverige har gjort. Dessuten har England i kostnadsberegningen lagt til grunn at et synstap ofte fører til depresjon og økt omsorgsbehov, noe som medfører kostnader for samfunnet selv om det påvirker andre budsjetter enn rene sykehusutgifter. Begge disse faktorene påvirker kostnadsbildet som igjen påvirker QALY-tallet. Dette er medvirkende årsaker til at man har kommet til så vidt forskjellige konklusjoner og anbefalinger i Sverige og England. 

Rapporten er like rundt hjørnet og vil ifølge Statens Legemiddelverk garantert foreligge før jul. Hvor alvorlig påvirkning på livskvaliteten blir et synstap vurdert til å være? Hvor mye bedre livskvalitet mener myndighetene man får dersom et synstap kan forhindres eller forsinkes? Hvor lang effekthorisont vil norske myndigheter akseptere basert på det litt begrensede datagrunnlaget fra forskningsstudiene? Vil de ta noe hensyn til andre samfunnskostnader som f.eks ved depresjon og økt behov for bistand fra pårørende/nærpersoner? Det skal bli interessant å se hva norske myndigheter kommer frem til i sine kost/nytte-vurderinger av Luxturna. 

Statistikk over arvelig netthinnesvikt i Norge

I august ble det publisert en artikkel i fagtidsskriftet Acta Ophthalmologica som inneholder statistikk over arvelig netthinnesvikt i Norge. Artikkelen er skrevet av Josephine Prener Holtan. Hun jobber på Øyeavdelingen på OUS Ullevål og har ansvaret for Kvalitetsregisteret over arvelige netthinnesykdommer. Det er ikke et fullstendig bilde over hele landet siden registeret ikke er et nasjonalt synsregister, derfor er det i all vesentlighet pasienter fra sørøst-Norge som artikkelen beskriver. Men uansett er det den største samlingen kliniske og genetiske data som er systematisert om norske netthinne-pasienter, og derfor ganske interessant likevel. 

Datamaterialet inneholder informasjon om 866 pasienter med 41 ulike kliniske diagnoser. Retinitis pigmentosa er den vanligste diagnosen (54%), deretter Stargardts sykdom/juvenil macula degenerasjon (6,5%) og Lebers Congenitale Amaurose (5,2%). Sykdomsfremkallende genfeil er identifisert hos 32% av pasientene, total 207 ulike mutasjoner i 56 gener. De vanligste sykdomsfremkallende mutasjonene ble funnet i genene ABCA4, USH2A og BEST1. Forekomsten av arvelig netthinnesvikt i befolkningen (i sørøst-Norge) estimeres til 1:3856, altså 2,6 per 10000 innbyggere. 

Det er stor variasjon i hvor tidlig i livet symptomene begynte å komme til uttrykk hos pasientene med de ulike diagnosene, helt fra første leveår til 83 års alder. Gjennomsnittsalder for å utvikle symptomer var 20,2 år. Totalt sett hadde 50% av pasientene begynt å uttrykke symptomer før 16 års alder. 

Pasienter med akromatopsi, Bardet-Biedl syndrom, medfødt stasjonær nattblindhet, Lebers medfødte blindhet (LCA) eller okulær albinisme rapporterte alle pasientene symptomer fra første leveår til 18 års alder. 

Pasienter med retinitis pigmentosa utviklet i gjennomsnitt symptomer etter 24,4 år (median 20 år), men individuelt varierte det enormt – fra 0 til 83 år. 

Arvemønsteret var autosomal recessiv hos 26,1% av pasientene, autosomal dominant 12,2%, X-linked/kjønnsbundet 4,5%, mitokondriell 0,2%. Hos de resterende 56,9% av pasientene er det ikke kjent arvegang. En del av pasientene i registeret er DNA-testet for mange år siden med gamle metoder som var mindre presise. Kunnskapen om hvilke genfeil som fører til arvelig netthinnesvikt er også blitt vesentlig større de siste årene, derfor er treffprosenten på pasienter som er testet med gamle metoder for DNA-analyse lav sammenlignet med de nyeste metodene. Blant de pasientene som ikke har fått påvist genetisk diagnose, finnes det biologisk materiale tilgjengelig for fremtidig testing 360 av dem (55%) i biobanken på Ullevål. For 137 av disse pasientene er også biologisk materiale fra minst en av foreldrene tilgjengelig. 

Ikke udelt positive resultater fra ReNeurons stamcelle-forskning

ReNeuron har presentert detaljerte data fra sin fase 1/2a kliniske studie på stamceller som potensiell behandling for retinitis pigmentosa. Cellene som benyttes i studien er såkalte «human retinal progenitor cells» – celler som er i et slags forstadium til å bli netthinneceller. Disse donor-cellene er hentet fra netthinner hos fostre som er tilgjengelig for forskning. 10 pasienter deltok i forsøkets fase 2a. Hver pasient fikk injisert 1 million celler i ett øye, og det andre øyet fungerte som kontroll for å måle forskjellen i utvikling på det behandlede og det ubehandlede øyet. 

Hos de første tre pasientene ble det påvist en klar positiv utvikling i det behandlede øyet, målt til 20 bokstavers forbedring fra baseline. De neste fem pasientene som ble behandlet hadde også en positiv utvikling etter 90 dager, men vesentlig mindre og trakk dermed gjennomsnittet ned til 5,4 bokstavers forbedring. 

For to pasienter som ble behandlet sist oppsto det komplikasjoner som medførte forverring av synstap hos disse to pasientene. Komplikasjonene er beskrevet som «forbundet med den kirurgiske prosedyren» og «pasient-seleksjon». Dette tyder sterkt på at det er behov for en gjennomgang og forbedring av protokollen for fremtidige forsøk med stamceller, både når det gjelder hvilke pasienter som kan delta i studien og hvordan injeksjonen av stamceller utføres. 

90 dager etter injeksjonen av stamceller ble det hos en av disse to pasientene målt en reduksjon i synsskarphet tilsvarende 40 bokstaver(!) på det behandlede øyet. Den andre av disse to pasientene fikk påvist et synstap tilsvarende 10 bokstaver 90 dager etter behandling. 

Aksjekursen til selskapet ReNeuron falt med en tredjedel etter at de nedslående resultatene ble lagt frem.