Retina Internationals verdenskongress samler annethvert år forskere fra hele verden for å dele sine nyeste forskningsresultater med fagfolk, pasienter og andre interesserte. Over to dager i sommer var det et rikt program fylt med foredrag om forskningstemaer som genterapi, stamceller, synsimplantater, DNA-sekvensering og medikamenter i tillegg til foredrag om mental helse, kommunikasjon/påvirkningsarbeid og likepersonsvirksomhet.
En milepæl verdt å nevne, er at det var første gang alle foredragsholderne som presenterte forskning har pågående kliniske forsøk hvor pasienter med RP og annen netthinnesvikt er involvert. Det er ikke lenger plass til resultater fra dyreforsøk og petriskåler, nå er programmet fullt av forskere som allerede har gått gjennom de innledende fasene og er igang med forsøk på mennesker. Det er fortsatt forskning og ikke behandlinger, men grunnlaget er lagt og forskningen utvikler seg stadig raskere mot behandlinger.
Big Pharma = “big money” til øyeforskning
Dr. Patricia Zilliox, leder i forskningsavdelingen i den amerikanske Foundation Fighting Blindness, fortalte om deres enorme og imponerende arbeid for å finansiere øyeforskning. FFB, vår amerikanske søsterforening, har de siste 43 årene samlet inn og bidratt med 600 millioner dollar til å finansiere de tidlige faser i forskningsarbeidet for å forstå mekanismene bak ulike typer netthinnesvikt.
Hun kunne fortelle at det nå er 43 pågående kliniske forsøk med RP-pasienter og 10 Stargardts-forsøk bare i USA. Hun fortalte også at kapital blir enklere å skaffe når forskningen har vist innledende resultater, og det blir etablert en rekke nye selskaper som arbeider med kliniske forsøk. Tatt i betraktning at en studie koster anslagsvis 20 millioner dollar fra begynnelse til slutt, er det enorme summer som nå investeres over hele verden.
Flere tiltak er gjort i USA for å lokke Big Pharma til øyeforskning, blant annet markedsbeskyttelse, økonomisk støtte til utvikling av behandlinger for sjeldne sykdommer (“Orphan drug”) og raskere vei gjennom godkjenningsprosesser (“Fast Track”). Mens innledende faser av øyeforskningen er blitt forsørget av ildsjeler, donasjoner og mindre selskaper som har tatt økonomisk risiko ved å starte utviklingen av noe nytt, kommer de store selskapene nå inn i bildet. Den økonomiske gevinsten vil være stor for de som kommer først i mål, og risikoen er mindre siden det allerede foreligger mye forskning med lovende resultater.
Dårlige nyheter fra Unoprostone-studien
Dr. Yamamoto fra Chiba University Hospital i Japan kom med oppdateringer fra Unoprostone-forsøkenes tredje fase. Unoprostone er en glaukom-medisin, men det har vært gjort innledende studier for å se etter effekt også for netthinnesvikt. Hypotesen bak forsøket var at Unoprostones effekt – å åpne BK-kanalen, øke kalsiumnivået i cellene og hyperpolarisering som fører til lavere intraokulært trykk og økt blodtilførsel – ville holde liv i syncellene lenger for personer med netthinnesvikt.
I fase 1 ble det på rotter påvist en beskyttende virkning mot skader fra lys i spesifikke bølgelengder. Fotoreseptorer kultivert i laboratorier overlevde lengre ved tilførsel av en blanding inneholdende 0,12% virkestoff. Det ble også påvist økt sensivitet i netthinnen hos en enkelt pasient med RP.
I fase 2 ble doseringen økt til 0,15% virkestoff i en høydosegruppe, to dråper ukentlig i 24 uker. Resultatene viste en forbedring i netthinnens sensitivitet, målt med Humphrey Field Analysis og mikroperimetri. Effekten var størst hos deltakerne med lavest sensitivitet ved starten av forsøket.
Fase 3 rekrutterte 180 personer med “typisk” RP. Dråpene inneholdt fortsatt 0,15% virkestoff og ble gitt to ganger daglig i 52 uker. Dessverre var det etter ett år ingen signifikant forbedring sammenlignet med kontrollgruppen på forsøkets viktigste målefaktor for suksess (“primary outcome measure”); sensitiviteten målt med Humphrey Field Analysis i et område av netthinnen inntil 2 grader fra sentrum. Det ble heller ikke registrert forbedring av visus.
Yamamoto kunne fortelle at det i starten av året ble målt vesentlig, men dessverre forbigående, forbedring i netthinnesensitivitet hos en liten gruppe av deltakerne med særlig lav sensitivitet sammenlignet med andre i populasjonen, men forsøket feilet altså i å vise den effekten forskerne var ute etter.
Et japansk offentlig organ som regulerer blant annet medisinsk forskning, PMDA, har anbefalt å gå tilbake to skritt og gjennomføre et nytt fase 2-forsøk med ny protokoll. Det kan sammenlignes med å rase ned den lange stigen i “Stige-spillet”, og moderselskapet som finansierte forsøkene hittil viser ingen interesse i å investere mer penger. Yamamoto og teamet hans leter nå etter nye sponsorer, men det er liten tvil om at dette i beste fall var et stort tilbakeslag for Unoprostone-forsøkene.
“Voretigene neparvovec”; genterapi for en variant av LCA
Det amerikanske selskapet SPARK Therapeutics presenterte resultater fra sin fase 3-studie på genterapi for netthinnesvikt forårsaket av mutasjoner i RPE65-genet. Feil i dette genet fører til en av 12 ulike varianter av Lebers kongenitale amaurose(LCA), og symptomene er hurtig synstap i tidlig alder.
Denne studien er kronen på verket i en 22 år lang historie der hovedpersonene er Jean Bennett og hennes mann Albert Maguire. Resultatene fra forsøket var positive, og det ble påvist at behandling med genterapi gir forbedret syn hos pasienter med denne varianten av LCA. Søknadsprosessen om markedstillatelse er allerede sendt til FDA, og dersom FDA gir sin tillatelse vil SPARK tilby genterapi til det amerikanske markedet som behandling mot RPE65-relatert netthinnesvikt.
Det var 29 personer med i forsøkets tredje fase, og til sammen har per sommeren 2016 41 personer fått injeksjoner av SPARKs genterapi med det kryptiske navnet “voretigene neparvovec”.
Pasientene fikk en enkelt injeksjon under netthinnen med nøytraliserte adeno-assosierte virus inneholdende en frisk kopi av RPE65-genet. Vel inne i netthinnen kobler virusene seg til cellene og tilfører cellen friske gener. Dermed kan normal aktivitet og proteinproduksjon gjenopprettes i cellen og hindre at synscellene degenereres og mister sin funksjon.
Målekriteriene for å påvise effekt var 1) lysfølsomhet målt med “full-field light sensitivity threshold testing”(FST) og 2) en mobilitetstest som ble gjennomført med ulike lysnivåer før og etter injeksjonen. 26 seende og 28 med netthinnesvikt (ikke de samme som deltok i forsøket) gikk sammen og konstruerte en hinderløype som deltakerne skulle gjennomføre under syv ulike lysforhold. Løypen var smal og merket med piler underveis som anga retningsforandringer. Det var også hindringer man skulle tråkke over eller rundt, og ruten var ikke lik hver gang slik at det ikke var mulig for deltakerne å memorere. For å få godkjent ett nivå måtte ruten gjennomføres uten å berøre noen hindringer eller tråkke utenfor løypa, og det var flere “dommere” som alle måtte godkjenne gjennomføringen.
Lysnivåene gikk fra 1 lux (“månelyst”) til 400 lux (vanlig belysning inne), Deltakerne som hadde fått injeksjonen viste en forbedring på to lysnivåer sammenlignet med starten av forsøket; altså klarte de å gjennomføre hinderløypen med to nivåer lavere belysning. Lysfølsomhet målt med FST viste opptil 100 ganger forbedring i forhold til starten av forsøket. Kontrollgruppen som fikk placebo viste naturlig nok ingen forbedring på noen av målekriteriene.
Oppfølgingsdata gjennom to år viser at effekten vedvarer over tid. Bivirkninger som ble registrert blant de 29 pasientene, var 4 tilfeller av forbigående forhøyet trykk i øyet, 3 tilfeller av grå stær, 2 tilfeller av mild forbigående inflammasjon og 2 tilfeller av netthinneløsning.
Flere detaljer fra TESOLA-studien
Eberhardt Zrenner er seniorprofessor ved instituttet for oftalmologi på Universitetet i Tübingen og står blant annet bak Retina Implant; en databrikke som gir kunstig syn. Den mulige synsbevarende effekten av transkorneal elektrostimulering ble oppdaget under forsøkene med Retina Implant, og det har vært gjennomført flere studier på dette området de siste årene. TESOLA var en europeisk samarbeidsstudie hvor Norge deltok med 10 pasienter på OUS Ullevål, og professor Zrenner presenterte detaljer fra resultatene.
Elektrostimuleringen ble gjort med apparatet OkuStim, som er utviklet til dette formålet. Først fastsettes pasientens fosfen-terskelverdi. Fosfen er opplevelsen av å se lys uten at fotoner treffer netthinnen, og skyldes elektrisk aktivitet i nerveceller i øyet. Terskelverdien er den mengde elektrisk strøm som apparatet må sende gjennom øyet før pasienten opplever å se lys med øynene lukket i et mørkt rom. Av sikkerhetshensyn er strømstyrken begrenset til en mikro-ampere(mA). Pasientene ble stimulert med henholdsvis 150% og 200% av sin fosfen-terskelverdi, 30 minutter en gang ukentlig.
Resultatene viser at den elektriske stimuleringen fører til økt utskillelse av kroppens egne vekstfaktorer – stoffer nødvendige for overlevelse og funksjon i synscellene – og undertrykker/reduserer mengden av faktorer som forbindes med apoptose og celle-død. Vekstfaktorene frigis fra celler i pigmentepitelvevet og fra Müller-celler som respons på elektrisk stimulering av ganglie-cellene. Nivåene av vekstfaktorene “ciliary neurotrophic factor”(CNTF) og “brain derived neurotrophic factor”(BDNF) økte kontinuerlig før toppnivået ble nådd 7 dager etter elektrostimuleringen. Bax er en apoptotisk faktor som forbindes med celledød, og nivåene av Bax ble forbigående lavere mens en annen apoptotisk faktor, Caspase-3, ble ikke påvirket i noen retning. BCL-2 er en faktor med anti-apoptotiske egenskaper (forhindrer celledød), og forskerne fant økt mengde av denne i 3 timer etter stimuleringen.
Isolert sett er dette interessante og gode nyheter, men hvis vi ser bak overskriftene finnes det usikkerhetsmomenter. Det er stor variasjon i effekt blant populasjonen, og ikke alle resultatene er statistisk signifikante. Satt på spissen betyr det at det ikke virker på alle uten at man vet hvorfor, og det ikke kan utelukkes at effekten i de tilfellene hvor det er forskjell mot kontrollgruppen kan skyldes tilfeldigheter.
Begrepet “P-verdi” er noe mange kjenner igjen fra sannsynlighetsberegning i matematikken, og enkelt forklart kreves en p-verdi på 0,05 eller mindre for at forskningsresultater skal kunne regnes som statistisk signifikante. P=0,05 betyr at det er en sannsynlighet på 5% for at resultatene skyldes tilfeldigheter, p=0,001 betyr en promille osv. Jo lavere p-verdi, jo større sikkerhet for at effekten som måles i forhold til kontrollgruppen ikke er tilfeldig.
Resultatene som i sommer ble lagt frem fra TESOLA viste p-verdier på enkelte punkter så høye som p=0,09, p=0,17 og p=0,23. I det siste tilfellet er det altså en 23% sannsynlighet for at resultatet er tilfeldig og ikke kan tilskrives elektrostimuleringen. Professor Zrenner brukte gjentatte ganger uttrykket “positiv trend” om resultatene – og det kan man være enig i – men resultatene er ikke entydige nok til å trekke vanntette konklusjoner. Det er også nødvendig med langtidsstudier for å avgjøre hvorvidt det er negative akkumulerende effekt over tid; f.eks om synstapet over tid akselereres slik at man i sum mister synet raskere enn uten elektrostimuleringen.