Godt fagmøte på St. Olavs Hospital I Trondheim
5. juni arrangerte foreningen sitt 3. fagmøte på universitetssykehusene våre. Etter Tromsø og Bergen var det St Olavs i Trondheim som var arenaen, med omlag 30 deltakere; omlag to tredeler våre medlemmer i Trondheimsområdet, resten fra Statped Midt, Hjelpemiddelsentralen, optikere og en synskontakt.
Selve øyeavdelingen, som møtet var arrangert sammen med, var beskjedent representert. Professor Tor Elsås sa da også i sitt velkomstinnlegg at avdelingen hadde beskjeden aktivitet på genetisk betingede netthinnesykdommer, uten egne forskningsprosjekter på feltet. I forhold til RP var faktisk de hyppigste, og delvis vanskelige, vurderingssituasjonene i samband med førerkort og om RP-synstapet var kommet så langt at man ikke lenger kunne tillates å kjøre bil.
Forsamlingen fikk ellers høre glimrende foredrag fra tre eksterne forskere. Dosent Maria Thereza Perez fra Universitetet i Lund forklarte hvilke forhold som er mest utfordrende når man skal finne behandlingsformer for RP og liknende sykdommer; – vanskelighetene med å skape kontakt mellom cellelagene ved transplantasjon av celler, problem med arr-dannelser, med å få effekt over tid ved genterapi, motvirke celledød (apoptose), og den store variasjonen i mengden gener og mutasjoner. Så omtalte hun de spennende forsøkene man har drevet i Lund med å lage kunstig syn ved hjelp av en type nanotråder, tråder mindre enn 10 mikrometer i tykkelse som er gjort følsomme for infrarødt lys. Signalene fra trådene skal videre gjennom såkalte ganglieceller til synsnerven, men der har man problemer med de andre cellene i netthinnens reaksjon.
Noen av dem sprer seg og ”omfavner»de innsatte > trådene på en måte som hindrer signaltransporten. Disse eksperimentene nærmer seg kunstig syn med en annen teknologi og etter litt andre prinsipper enn de andre implantat-modellene (Argus 2 og Retina Implant ), og det er en godt stykke fram til eventuelle kliniske forsøk. Men denne forskningen forteller om stadig nye, kreative tilnærminger til det å finne behandlingsformer, også i det som trolig er Nordens mest avanserte netthinneforskningsmiljø.
Professor Eyvind Rødahl fra Haukeland fortalte engasjerende om hvordan man der har kommet i gang med såkalt diagnostisk exomsekvensering, dvs at man, ved å konsentrere letingen etter genfeil/mutasjoner på den delen av vårt DNA som styrer proteinproduksjoen i cellen, kan finne den helt nøyaktige genetiske diagnosen i det enkelte tilfellet av slik netthinnesykdom. Haukeland har nå teknologi som muliggjør slik diagnostisering, som i neste omgang vil være svært viktig i forhold til framtidig tilpasning til de forskjellige behandlingsformer som blir etablert.
Josephine Prener Holtan (OUS Ullevål) ga ferske, og spennende inntrykk fra den store forskningskonferansen ARVO og Retina Internationals fagmøte i USA i mai. ( Omtales i egen artikkel.) Dessuten fortalte hun om arbeidet med å utvide, forbedre og drive forskning ut fra Kvalitetsregisteret for arvelige netthinnesykdommer på Ullevål. Nå omfatter registeret 22 diagnoser, og 637 personer. Flertallet av disse har RP, og i stadig flere tilfeller har man også genetisk diagnose. Hun kom med en sterk henstilling til stadig flere med slike genetisk betingende netthinnesykdommer om å melde seg til registeret.
Fra foreningen sto Anne Berit Gransjøen og Ole Chr. Lagesen for planlegging og gjennomføring av møtet. Foreningen kan takke Øyeavdelingen ved St Olav for at dette vellykkede møtet kunne holdes på sykehuset, og en særlig takk sendes til de tre eksterne foreleserne, som stilte opp med viktig informasjon og innsikt fra forskningsfronten.
ARVO 2015 ”The Association for Research in Vision and Ophthalmology”
ARVO ble i år holdt i Denver, Colorado. «Innovation» og «networking» var årets nøkkelord. Gary Shapiro – direktør for Consumer Electronics Association (CES) holdt årets hovedtale: ”Ninja Innovasjon – Hvor tar teknologien oss til?”. Her viste han de nyeste elektroniske mulighetene innenfor synshjelpemidler. Blant annet har Intel utviklet en jakke med sensorer som vibrerer med forskjellig intensitet når gjenstander eller mennesker kommer nær. En ansatt hos Intel, som selv har RP og har vært med på å utvikle jakken, viste den frem på årets CES kongress. Jakken er fortsatt litt upraktisk og stor, men Intel har lagt hele teknologien tilgjengelig på internett så alle som ønsker det kan arbeide videre med å utvikle denne teknologien.
Mer enn 10.000 mennesker deltar på ARVO hvert år. Forskere presenterer sin forskning; enten på plakater eller i foredrag. Mer enn 8000 plakater og 100 foredrag ble i år presentert. Utover det holdes årlig Retina Internationals forskningsråds (SMAB) møte på ARVO. Dette er kun for inviterte fagpersoner som spesifikt arbeider med arvelige netthinnesykdommer eller AMD.
I de siste par år er det blitt klart at behandling av arvelige netthinnesykdommer vil være en individuelt tilpasset behandling. Behandlingen vil være avhengig av både den kliniske diagnose(fenotype) og den genetiske diagnose (genotype), samt på hvilket stadium i sykdommen behandling blir startet.
Året første foredrag innenfor arvelige netthinnesykdommer ble holdt av Dr. Edwin Stone fra Wynn Institute for Vision Research Iowa City. Her gjorde han det klart at vi må tenke bredt i utviklingen av behandlinger. For å sitere ham: ”We will leave no one behind”. Etter ARVO 2015 er det ingen tvil om at behandlinger som vil kunne hjelpe alle former og stadier av sykdommen er under utvikling.
Genetiske behandlinger
Utviklingen innenfor genetisk behandling av arvelige netthinnesykdommer har de siste 10 år utviklet seg enormt. Men før man kan snakke om en genetisk behandling, må man snakke om genetisk testing. Man må kjenne den genetiske mutasjon som er årsaken til sykdommen, slik at man kan rette en behandling mot mutasjonen og få cellene til å produsere de rette proteiner.
Genetisk testing er et område under enorm utvikling. I lengre tid har vi hatt to muligheter for genetisk testing. Den tradisjonelle Sanger-sekvensering er en dyr og tidskrevende teknikk der hvert gen gjennomgås for mutasjoner. Mutasjonschipen APEX er en billigere og hurtigere metode, som kan fortelle oss om pasienter har en kjent mutasjon. Oppklaringsraten på denne teknikk er kun rundt 20-30%. De siste årene er «Neste–Generasjons-Sekvensering” (NGS) blitt billigere og mer spesifikk.
Der ble på ARVO presentert flere resultater fra større populasjoner hvor man har gjort NGS, og funnet nye mutasjoner. For å nevne noen: I Tübingen har Dr. Nicola Gloeckle analysert 150 gener som er assosiert med arvelige netthinnesykdommer hos 900 pasienter. De fikk en oppklaringsrate på 52%. Hos 6,8% av de oppklarte genetiske diagnoser fant de en mutasjon som ikke før var blitt assosiert til den pasientspesifikke fenotype. I Japan har de undersøkt 808 pasienter med hel-exom-sekvensering og fant den genetiske diagnose i 45% av pasientene. De fant flere nye mutasjoner som ikke var beskrevet i litteraturen tidligere. De mener at disse mutasjonene kan være spesifikke for den japanske befolkning. I Iowa har Dr. Stone og hans team undersøkt 1000 pasienter med NGS og Sanger-sekvensering. Her hadde de en oppklaringsrate på 76%. De fant 95 forskjellige gener assosiert med RP, de hyppigst forekommende gener var ABCA4 og USH2A.
Kompleksiteten av fenotype-genotype-klassifisering ble fremlagt bla. ved Prof. Frans Cremers (Radboud) forskning, hvor de fant en genetisk diagnose hos en pasient med syndromisk RP som bestod av 2 mutasjoner i 2 forskjellige gener.
Viten om den genetiske årsak til arvelige netthinnesykdommer er essensiell for utvikling av behandling. Arvelige netthinnesykdommer er en sjelden sykdom og det er derfor viktig at vi bruker hverandres forskning for å komme nærmere målet. EyeGENE er et internasjonalt register som ble presentert av Dr. Kerry Goetz fra National Eye Institute i USA. Her er de i ferd med å utvikle en database/register som potentielt kan utvides til hele verden. Forskningsgrupper kan registre deres data på pasienter og sammenligne med fenotype/genotype-profiler fra pasienter i hele verden.
Genterapi er en behandling hvor man injiserer friske gener under netthinnen. De friske gener er innkapslet i et modifisert virus som hjelper med å overføre friske gener til celler i netthinnen. På Retina Internationals forskningsråds møte ble de nyeste resultatene fra genterapi fremlagt. Dr. Robin Ali fra Moorefield, London, presenterte deres siste resultater. De har gjennomført en studie med 12 pasienter med Lebers Congenitale Amaurose (LCA) grunnet mutasjon i RPE65-genet. De har fulgt pasientene i 2-3 år. Det viste en delvis, kortvarig effekt hos 6 av de 12 pasienter. Overraskende var effekten ikke mer uttalt hos de yngste pasientene (yngste var 6 år). Dyreforsøk har vist at denne behandlingen kan forbedre stavresponsen, men i dyreforsøk er der brukt kraftigere virus. Derfor har Moorefield utviklet en ny og kraftigere viruskapsel som skal brukes i nye studier som starter i løpet av det neste år.
Dr. William Hauswirth fra University of Florida, USA, presenterte deres genterapi studie med LCA. 15 pasienter har mottatt behandling. 3 av pasientene har vært fulgt i 4,5-6 år. Alle 3 pasienter fikk kortvarig forbedring av visus etter genterapibehandlingen. Etter 6 år så man et tydelig fall i netthinnetykkelsen, men det falt ikke under utgangspunktet.
Dr. Maguire og dr. Bennet i Pennsylvania, USA, er i gang med fase III klinisk studie med genterapi for LCA. De har behandlet 24 pasienter. Hvis studiet viser positive resultater vil dette kunne bli en godkjent behandling for LCA.
Flere forskningsgrupper presenterte sitt arbeid med utvikling av viruskapsler som både kan innholde større gener, og er bedre til å overføre genet til netthinnen.
Dr. Stilianos Michlakis presenterte deres resultater fra dyreforsøk med genterapi for akromatopsi grunnet mutasjon i CNGA3-genet. Dyreforsøkene har vist at behandlingen er sikker, og 9 pasienter er blitt utvalgt til å være de første deltakere i en klinisk studie for genterapibehandling av akromatopsi. Studiet er planlagt å starte innen 1 år med 4 års oppfølging.
Dr. Nicola Ghazi fra Texas presenterte deres 2 års oppfølgning på genterapibehandling av RP pasienter med en mutasjon i MERTK genet. 3 av 8 pasienter hadde effekt av behandlingen, men denne effekten var tapt etter 2 år hos 2 av de 3 pasientene.
Flere forskere fra Tübingen presenterte PROGSTAR programmet. Studiet består av 500 pasienter med Stargardts sykdom. De har fulgt den naturlige utvikling av sykdommen samt undersøkt den genetiske mutasjon hos alle pasientene for å forberede til genterapistudie.
Fra universitetet i Oldenburg presenterte forskere deres arbeid med genterapi i forsøk på mus med en mutasjon i RPGR (RP) og fra Massachusets presenterte de deres forsøk hos mus med en mutasjon i RP2 (RP). Begge dyreforsøk viste at behandlingen var effektiv og sikker. Disse resultatene forventes å føre til kliniske studier hos mennesker.
Genredigering er en ny form for genetisk behandling. Her bruker man elementer fra vårt eget immunforsvar eller bakteriers immunforsvar til å redigere de syke gener.
Fra Iowa presenterte Dr. Stone deres forskning i CRISPR-CAS9 som er et immunsystem som er blitt funnet i en bakterie. Dette immunsystemet kan isoleres og brukes nå i dyreforsøk til å klippe ut den muterte del av genet for på den måten opprette en normal genfunksjon. Denne form for genredigering kan i teorien brukes på alle typer mutasjoner og gener. CRISPR-CAS9 ble første gang beskrevet i 2013. Dette systemet er helt unikt, da det kan klippe begge DNA strengene. Genredigering med CRISPR-CAS9 er fortsatt kun i dyreforsøk stadiet, men behandlingen virker sikker og har positive resultater. Det forventes at disse forsøkene vil føre til kliniske studier på mennesker i løpet av de neste par år.
Der blir også forsket på andre genredigeringssystemer som «Zink-finger nuclease» og TALENS.
Translarna er også en behandling som redigerer genet. Denne behandling retter seg spesifikt mot en spesiell type mutasjon kalt nonsensemutasjon (ca. 12% av alle arvelige netthinnesykdommer). Behandlingen sørger for at nonsensmutasjonen ikke uttrykker seg og dermed ikke gjør skade på netthinnen. Dyreforsøk har vist positive resultater og kliniske fase I forsøk er i gang hos pasienter med LCA.
I Paris har Dr. Sahel, Dr. Léveillard og deres team utviklet en annen type genterapi med en vekstfaktor kalt ”rod-derived cone viability factor” (rdCVF). Denne behandling skal redde tappene fra degenerering og kan delvis reparere tapper som er skadet. De første resultatene ble presentert i 2010 i the Cell, og på ARVO i år ble de siste resultatene fra dyreforsøk fremlagt. De viste en sikker og effektiv behandling med en økning av tapper fra 24,6% til 37,6%. Behandlingen gis som genterapi ved hjelp av en viruskapsel, men er ikke avhengig av å kjenne genet som pasienten har en mutasjon i. Kliniske studier forventes å starte om 1-2 år.
Transkorneal elektrostimulasjons (TES) behandling for RP
I 2011 utførte Dr. Schatz i Tübingen en pilotstudie (EST1) med TES for behandling av RP. Det viste en forbedring av synsfeltet etter bare 6 ukers behandling. På bakgrunn av denne studien ble to studier initiert. EST2 studiet som skulle undersøke effekten av behandlingen nærmere, og TESOLA, et multisenterstudie hvor man skulle undersøke sikkerheten av behandlingen.
Resultatene fra EST2 ble fremlagt på ARVO. EST2 studiet bestod av 3 grupper med pasienter; 1. Sham (kontrollgruppe) 0% 2. 150% 3. 200% totalt 52 pasienter. Resultatene viste at den stimulerte gruppe ikke fikk signifikant forbedring av synsfeltet eller ERG respons etter behandling. De viste dog at i gruppen som fikk 200% stimulering ikke hadde noen forverring av synsfeltet etter 80 uker i motsetning til 0% gruppen og 150% gruppen. Både EST2 studiet og TESOLA studiet viste at behandlingen var sikker (uten alvorlige bivirkninger). Det planlegges et nytt internasjonalt multisenterstudie av Wills Eye hospital i Philadelphia hvor man vil forsøke å gi en høyere dose med elektrostimulering over lengre tid. 180 pasienter skal inkluderes i denne studien.
Stamcellebehandling
Stamceller er grunnsteinen til alle celler i hele kroppen. Stamceller differensierer sig videre i stadier, og blir til slutt for eksempel til en fotoreseptorcelle. Der finnes flere forskningsgrupper rundt om i verden som arbeider med forskjellige differensieringer av stamcellen.
Den ”ekte” stamcelle eller human embryonic stem cell (hESC) er blitt brukt både i dyreforsøk og kliniske studier med mennesker. Et forskningsteam i Finland fremla sine resultater med dyreforsøk der de brukte en tynn polymidemembran som var dekket med stamceller, og transplanterte dette under netthinnen på kaniner. Resultatene viste en sikker behandling, men at man måtte bruke en kraftigere immunsupprimerende behandling hvis behandlingen skulle virke.
I London har Dr. Pete Coffey og hans team gjennomført en klinisk studie på 9 pasienter med AMD. Her la de også hESC på et tynt transplantat som ble lagt under netthinnen. Resultatene viste en forbedring av visus. De planlegger en nytt klinisk studie, og er i ferd med å rekruttere til dette.
Human retinal progenitor cells (hRPC) kan utvikle sig videre til alle cellene i netthinnen, men kan ikke differensiere sig til andre celler i kroppen. Det er således ikke en ”ekte” stamcelle. Human retinal progenitor celler er unike da de ikke er immunogene, dvs. at det ikke er behov for å skulle gi immunsupprimerende behandling og det er heller ikke behov for å finne en donor med samme vevstype. I California (jCelly) ved Dr. Klassen og i London (ReNeuron), forbereder man fase I kliniske forsøk for behandling av RP med hRPC. Dette gjør man på bakgrunn av dyreforsøk som har vist at dette er en sikker og effektiv behandling. De siste resultater fra dyreforsøk i London ble presentert på ARVO. Her viste man en signifikant forbedring av ERG respons fra stavene hos dyrene som var blitt behandlet.
Medisinske behandlinger
DRUGSFORD-prosjektet er rettet mot en medisinsk behandling av arvelige netthinnesykdommer. Behandling er rettet mot syklisk GMP som er et sekundært signalmolekyl. Hos mus har man funnet at behandlingen opprettholder og redder det retinale pigmentepitelvevet. Det er planlagt kliniske fase I studier fra slutten av neste år.
Retinolbinding protein er en medisinsk behandling rettet mot Stargardts sykdom og AMD. På Columbia University, ved Dr. Petrukhin, har de vist i dyreforsøk at behandling med retinolbinding protein kan reduserer mengden av bisretinoid i netthinnen.
Netthinneimplantater/chips
Netthinneimplantater kan i dag gi tilbake noe syn hos pasienter som er helt blinde pga RP. Argus II utviklet i USA, er i dag blitt implantert i 84 pasienter. Fem årsresultatene fra 30 av de pasientene ble presentert av Dr. Greenberg. Hos 24 av de 30 pasienter var implantatet fortsatt i full funksjon. Synstestresultatene var bedre hos alle de 24 pasientene når implantatet var slått på.
Retina Implant Alpha IMS (Tübingen) presenterte nye studier hos pasienter med netthinneimplantater der man har undersøkt øyebevegelsen og evnen til å fiksere blikket. Man mener disse studier vil føre til en forbedring av den synsgjenopptrening som pasientene får når de har mottatt implantatet.
I Australia har Dr. Allen og hans team gjennomført den første kliniske studie med et subchoriodalt implantat. 2-årsresultatene har vist at behandlingen er sikker, og at implantatet fortsatt er i funksjon etter 2 år.
Optogenetikk
Optogenetikk er en teknikk hvor man kan kontrollere nerveaktiviteten med lys. Dette oppnås ved hjelp av genmodifiserte lyssensitive proteiner. I netthinnen vil optogenetikk gjøre det mulig å omdanne netthinneceller til kunstige fotoreseptorer. Denne teknikken vil kunne brukes hos pasienter som er blinde som et resultat av degenerasjon av fotoreseptorene. Dyreforsøk har vist at denne behandling er effektiv, ved at dyrene fikk tilbake noe synsveiledet oppførsel etter behandling.
Dr. Serge Picaud presenterte på Retina Internationals SMAB-møte deres forskning med optogenetikk. Utfordringen med denne behandlingen er at man må kontrollere lysintensiteten som treffer netthinnen. Spesialbriller til dette formålet er under utvikling og de håper derfor på å kunne starte kliniske studier med mennesker i løpet av 2 år.
Forskere og øyeleger fra hele verden arbeider med å finne en behandling for arvelige netthinnesykdommer i alle former og stadier av sykdommen. Det viktigste arbeid vi har foran oss, er å forberede alle norske pasienter med arvelige netthinnesykdommer på en behandling. Det gjør vi ved å klassifisere den kliniske og genetiske diagnose og dele vår viten om den norske pasientgruppe med forskningsgrupper i resten av verden. Pasienter som har en arvelig netthinnesykdom kan bidra ved å gi samtykke til at klinisk og genetisk data om dem kan brukes til videre forskning. I løpet av sommeren 2015 vil et samtykke til deltakelse i forskning bli sendt til alle pasienter der er registrert i registeret over arvelige netthinnesykdommer på Oslo Universitetssykehus. Hvis man ønsker at delta er det viktig at dette samtykkeskjema returneres til oss ferdig signert så fort som mulig. Hvis man ikke er i registeret, men ønsker å være det, ber vi om at man får sin fastlege eller øyelege til å sende oss en henvisning.
En stor takk til Retinitis Pigmentosa Foreningen for at de muliggjorde min reise til ARVO 2015.
Josephine Prener Holtan
e-post: jospre@ous-hf.no